Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Total Sintesis Senyawa Mitomycin

      Didalam sintesis kimia organik, terdapat dua bidang utama. Yang pertama yaitu total sintesis, sedangkan yang kedua adalah metodologi. Total sintesis sendiri ialah mensintesis suatu senyawa organik kompleks khususnya senyawa bahan alam, dengan menggunakan senyawa sederhana yang berada didalam laboratorium.

       Nah, tadi sudah dijelaskan apa itu total sintesis, yang menjadi topik menarik ialah bagaimana mensintesis suatu senyawa bahan alam didalam laboratorium menggunakan bahan sederhana. Pada kesempatan kali ini bahan organik kompleks yang ingin disintesis ialah suatu mitomicyn. mitomicyn merupakan suatu molekul organik kompleks yang memiliki aktivitas antikanker (sitotoksik) biasanya diisolasi dari Streptomyces caesipitosus.

      

       Mitomycin merupakan senyawa yang dapat digunakan sebagai obat anti kanker. Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati.

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene.

 Berikut ini adalah mekanisme reaksinya mitomycin C (MMC) :

Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga  strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH, terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂, dan terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya.

 

 

 Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

a. Pembentukan senyawa intermediet aromatik

 

Berdasarkan gambar diatas, dapat dijabarkan mekanisme reaksinya, yaitu sebagai berikut :

A.         Tahap I

Pada tahap ini, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

B.      Tahap II

Pada tahap ini digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal seperti pada gambar dibawah ini :

Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula, seperti pada gambar berikut ini :

Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

C.       Tahap III

Pada tahap ini, terjadi 3 step yaitu yang pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

D.·         Tahaap IV

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

E.·         Tahap V

Pada tahap ini, terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena terjadi beberapa reaksi yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

F.·         Tahap VI

G.·          Tahap VII

Pada tahap ini, digunakan Zn sebagai reduktor.

·        

H.    Tahap VIII

Pada tahap ini, dimasukkan N-benzilamin (Bn) yang berfungsi sebagai gugus pelindung pada hidroksi.

I.·         Tahap IX

Selanjutnya adalah pembentukkan epoksida dari dioksan, seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

J.·         Tahap X

Pada tahap ini, cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron sehingga ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan keton.

b. Pembentukan cincin medium

·         

a.    Tahap I

Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

b.·         Tahap II

Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

c.·         Tahap III

Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Hal ini diilustrasikan pada gambar berikut ini :

·           d. Tahap IV

Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut, reaksinya adalah sebagai berikut :

c. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH dengan 2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini :

Daftar Pustaka :

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt